医疗生态+丨君联资本携手多家HIEA成员单位联合举办CGT产业升级系列活动

近日，君联资本携手多家HIEA（医疗创新生态联盟）成员单位联合举办“不用卷，行更远”CGT产业升级系列活动。活动邀请了CGT产业创新企业、投资人、临床专家等，从行业投融资趋势、临床前研究、CMC、产业化等多角度进行交流探讨。同时设置了自由开麦讨论环节，让整场活动不停留在单向的输出，而是时刻充满讨论，气氛热烈，在场嘉宾均积极参与发言，共同助力CGT创新企业开发出好药，推动产业升级。以下是嘉宾精选观点，与大家分享。

行诚生物的商务和市场副总裁、中国药企管理协会MAH专委会副主任委员刘肖博士担任主持。

▲ 刘肖｜行诚生物 商务和市场副总裁、中国药企管理协会MAH专委会副主任委员

上海张江生物医药基地开发有限公司副总经理、上海市浦东新区生物产业行业协会副会长兼秘书长刘刚先生为活动开场致辞。他对生物医药行业的当前现状发表了见解，对未来的行业发展持乐观与支持态度，同时对园区进行了简要介绍，并欢迎更多企业入驻张江园区。

▲刘刚 | 上海张江生物医药基地开发有限公司 副总经理、上海市浦东新区生物产业行业协会副会长兼秘书长

动脉网总编辑刘东代表承办方致辞，作为在生物医药行业深耕了十多年的媒体人，刘东对此次活动的价值给予肯定，并热切期盼企业们能够在这样的平台上阐述自己的需求，表达自己的意愿，最终达成链接。

▲刘东 | 动脉网 总编辑

分享要点：资本遇冷，大健康一级市场投资处于调整期，二级市场表现为大幅度回撤，但放在产业角度看是中国医疗创新和投资走过的第一个周期，中国的创新医药已经一举步入了全球的医药产业链，新药研发数量进入了全球第一梯队，出海交易坚挺，在国际市场上开始拥有一席之地。对于行业泡沫和周期，管线和生产重复建设的情况需要时间去消化，募资困难在短期内可能不会有所改善，企业们要调整策略和心态，做好持久战的准备，力求先穿越这个周期。细胞基因治疗这一类创新技术的发展CMC 往往是瓶颈，过往五年CMC的基础设施已经初步建立，创新是中国细胞基因治疗未来最大的机会，如今大家再去考虑立项时，要放在全球视角看，规避follow，聚焦创新，并且思考如何选择合作伙伴，借助中国临床和CMC的优势用低成本去做创新。

▲戚飞 | 君联资本 执行董事

分享要点：基因治疗作为一种有望彻底治愈疾病的手段，尚处于探索阶段，普及性和商业化模式还有待明确。由于技术难度和生产成本高昂，价格始终是基因疗法的一个痛点，药物最终的经济可及性大大影响其商业化程度。翌圣生物的上游产品PEI 转染试剂为 R&D、GMP 级别产品，满足从研发、工艺开发到大规模生产的使用需求，获FDA DMF备案，GMP 级别符合ISO 13485质量管理体系。镁孚泰生物作为翌圣生物的全资子公司拥有六大技术平台，分别为双向酶理性设计与定向进化平台、多宿主高效表达平台、发酵工艺开发平台、纯化工艺开发平台、超洁净生产平台以及分析与质控平台，能够满足相关企业的需求。

▲滕以刚 | 翌圣生物 研发科学家

分享要点：AAV的制备工艺中有 sf9 suspension, co-infection with 2 Bac 和 HEK293 suspension, Triple transfection 两种体系，目前商业化阶段两种体系实力相当，但近年来随着HEK293系统滴度不断提升,接近1E+12vg/mL，293系统的优势更明显。此外，从病毒GMP生产角度来讲，293细胞株的选择十分重要，在早期开发阶段就要选一个来源清晰的、合规的细胞株；此外，在细胞扩增和反应器培养阶段如果有好的传代策略，可能会节省成本。行诚生物在病毒包装方面有很大优势，目前可以做到2000升的规模，AAV产品500升的规模已经做了十多个GMP批次。重组病毒包装的重要起始物料——质粒，在上游工艺开发中除了常见的质粒的高产率、高超螺旋纯度等指标外，关键序列结构的保证也面临着很多挑战，通过质粒上游工艺的开发和平台特有的高通量检测筛选手段，可以确保菌株和发酵中关键DNA序列结构的稳定性。

▲李军辉 | 行诚生物 科学技术生产副总裁

分享要点：详细介绍了IIT的概念、各国研究及监管现状，并列明IIT与IND申请的区别。细胞制剂的临床前研究设计，一般需要根据临床评价体验、细胞特点等进行个案设计，从干细胞和免疫细胞两种情况理解通用原则。列举赛赋医药合作的三个细胞制剂临床前研究案例，分别为未经修饰的自体免疫细胞制剂、CAR-T细胞（IND）和DC细胞的设计方案。赛赋医药可以为创新药企提供新药筛选，非临床的药效药袋独立的评价、注册咨询，以及临床一站式服务，同时通过了 NMPA 的GLP 全项认证。

▲刘静 | 赛赋医药 安评中心（京南）副总经理

分享要点：对亚太区域细胞基因治疗行业的市场规模、管线情况进行分析及展望，并预测随着药物形态的不断迭代，药物市场对于检测需求会越来越大，整个细胞基因治疗市场中检测成本大概会占到基础成本的 20% 。举例说明生物安全检测在生物制药过程中的重要性，同时对于生物安全控制策略以及质量要求做出具体阐述。博瑞策生物恪守全球最高质量标准，致力于为抗体药物、细胞基因治疗药物、核酸药物、疫苗等生物制品提供全面的质控解决方案。对于博瑞策能为生物制品检测提供的服务和价值，大家可以 “先审计，再买单”。

▲王鑫 | 博瑞策生物 首席战略官CSO

分享要点：细胞治疗商业化生产阶段，存在四大挑战。首先，国内外法规趋同，对研究者和生产企业对产品开发的标准要求更高、更严格、更要符合全球标准；其次，开放操作和手动操作逐步到商业生产所需的自动化和密闭处理，仍需努力；再次，需要从贴壁细胞培养过渡到悬浮细胞培养以最大限度地提高可扩展性；最后，缺乏污染控制相关的专业人才和知识，应如何建立正确的污染控制策略以应对生产中的污染与交叉污染问题。在细胞制备过程中，实验室环境中微生物污染与产品交叉污染的风险始终存在，因此必须加强控制。密闭系统能有效提高无菌保证水平，降低污染风险。隔离器是提高工艺和质量控制的必由之路。建立完善的质量体系，加强药品上市许可持有人委托生产监督管理。以数字化和信息化提升细胞治疗生产工艺效能，实现满足当前和未来需求的商业化GMP生产能力。

▲金磊 | 香港奥星集团 细胞治疗解决方案专家

在最后的全场开放麦讨论环节，ATLATL飞镖创新中心的创新部执行总监陆文渊、朗信生物研发副总倪卓昱、优卡迪生物副总汪伟、安杰世泽律师事务所合伙人顾龙，以及主持人行诚生物的商务和市场副总裁、中国药企管理协会MAH专委会副主任委员刘肖博士就《通过CMC协同助力创新企业实现稳健、快速、节省地从IIT/IND到BLA》这一话题展开分享。

谈及“过去、现在和未来，稳健、快速和节省哪个更重要？” 飞镖陆文渊总认为，若在有限选择的情况下，尤其是在孵化器中看到的早期项目，倾向于在快速的基础上尽量能够把稳健做到最好，目前整个生物医药行业还是争分夺秒，与时间赛跑。朗信倪卓昱总表示，稳健和快速都很重要。当然不同的阶段关注的侧重点可能不一样，在早期研发阶段争取IND时，可能需要“快速”获得融资市场的关注；但是长期来看，从IND扎实地转向临床，或者到以后商业化阶段，稳健地做好创新工作更重要。

除此之外，作为主持人的行诚生物刘肖总在此环节也积极阐述，在提及商业化阶段考量工艺变更占比成本时，他认为CAR-T产品的成本已经降到百万元以下，未来在50万以内的成本也会有很大机会，甚至能够探到30万以下。在回顾曾经在国外供应链从业制造焦虑，“不要使用国产替代，替代后的质量会下降不符合 GMP”的言辞时，他表示科技无国界、CMC 无国界，我们需要给国产供应商更多时间，给予更多支持，这才是细胞基因治疗行业得以良性发展的基石。

优卡迪汪伟总谈及与CDMO的合作，他提出如果有一个好的供应商可以帮助避免很多踩坑情况，发挥资金使用和药品开发积累的优势，有助于产品早日惠及患者，这对甲乙双方企业都有很大的参考意义。同时安杰世泽顾龙律师从法律角度浅谈行业趋势，CGT行业中BD合作是有效的发展模式，例如某一个核心基因的序列或基因组，同时需要创新的适配载体和系统，可以与CDMO、CRO公司做共同研发，共同承担成本、共担风险，结合各自在不同的技术平台的优势，促进CGT产业升级与发展。

▲Panel 环节（从右至左依次为）：刘肖、陆文渊、倪卓昱、汪伟、顾龙

▲嘉宾合影

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星北集团联席CEO、首席战略官吴波先生为活动开场致辞。吴总回顾了近几年的生物医药行业发展，CGT行业的发展让各种重大疾病的患者们看到了新的希望，并热切期盼该行业在各位精英的努力之下得到长足的发展。同时，作为生命科技园区的运营方，星北·自贸壹号致力于给广大科研人员创造优质的研发与运营环境，尽其所能为生命科技领域的产业升级做出贡献。

▲ 吴波｜星北集团联席CEO、首席战略官

动脉网总编辑刘东代表承办方致辞，作为在生物医药行业深耕了十多年的媒体人，刘东对此次活动的价值给予肯定，并表示动脉网未来会持续以构建类似的生态环境为目标，力求帮助优秀的企业们得到资源青睐。同时，他希望企业们能够在这样的平台上阐述自己的需求，表达自己的意愿，最终达成链接并深入合作。

▲刘东 | 动脉网 总编辑

分享要点：医药产业进入分子生物学时代，中国在CGT领域蓬勃发展，与海外在临床管线上的相对差距不大。当前国内药物的综合开发成本相对具有优势，基础设施、技术平台日渐成熟、人才呈现相对汇聚的表现，有可能促使生物医药产业的创新产品在NDA阶段与其他发达国家并驾齐驱。经过了过去很长周期的摸索和积累，国内创新药从Follow开始，逐步迈向“真”创新。细胞/基因治疗的工艺持续探索，监管法规逐步完善，BD交易逐渐增多且中国交易崭露头角皆提示着，未来依然充满希望。

▲王昊天 | 君联资本 投资副总裁

分享要点：生物安全是始终贯穿于生物医药的生产工艺流程中的质量考察重点。由于生物制药工艺往往需要暴露于生物来源物料和活的宿主体系，均有可能出现病原污染物（微生物、病毒等）的暴露风险。尽管通过严苛的GMP实施，并尽可能避免使用动物来源物料，作为生产环境中最大污染源的人（操作者）始终是生产工艺污染的最大挑战。特别在以人源细胞生产为代表的细胞基因治疗中，这种风险尤为凸显。目前，在中国相关的法规体系还在健全中，对于生物安全的细节控制，可以借鉴相对成熟的欧美经验。因此，博瑞策生物积极关注细胞基因治疗领域的全面合规实施，率先获得欧盟GMP QP声明、ISO9001：2015、BSL-2、CMA等认证资质，从体系方面满足国际质量体系的认证标准。同时，通过数百种合规方法学的开发和验证，支持了国内外多个创新型的细胞基因治疗产品的生物安全合规检测。博瑞策生物核心团队结合既往多年的国际服务经验，已经将国际化的合规和技术标准进行了本土化的实践，支持用户NMPA、EMA、FDA等的IND/BLA申报。

▲王鑫 | 博瑞策生物 首席战略官CSO

分享要点：在细胞治疗产品生产的风险要素考量中，ATMP的风险水平被认为是高的，这是基于大多数典型的无菌处理的事实；基于起始物料的性质和特性以及制造过程的复杂性导致风险水平不同造成了ATMP的复杂性，这使得风险更加复杂。此外，保持身份链对于保持患者可追溯性和避免不同患者材料的混淆是至关重要的。

工艺密闭技术与策略：尽可能使用密闭的设备、容器或袋子来容纳细胞、加工中的产品、培养基或缓冲液；利用重力、压力或小型泵，通过一次性管路添加或移除液体；使用连接到采样容器的歧管进行采样；在整个工艺过程中使用多种无菌连接和断开的方法；当一个工艺步骤不能密闭时，可以使用环境隔离装置(如隔离器或快速进入屏障系统)将产品与人员交互和外部环境隔离开来。这种策略减少了需要保持较高分类的面积，并降低了引入外部污染的风险。香港奥星集团能够帮助生物制药相关企业搭建完备的质量体系，提供工程咨询、设备验证的咨询、合规差距的分析和模拟审计等服务。

▲金磊 | 香港奥星集团 细胞治疗解决方案专家

分享要点：病毒包装用培养基开发策略：先建立模式培养基，再定制化培养基替代策略，然后定制化培养基配方调整（DOE优化，依据代谢和AAV包装滴度，空壳率），最后培养基配方确认。进口替代培养基开发关键：供应商规模化生产能力、供应商的生产合规性、批次间稳定性以及备选供应商。在质粒生产中，裂解是质粒生产中最关键的工序，一个强大的裂解工艺有显著提高得率、显著降低工艺相关杂质的产生、显著降低产品相关杂质的产生等优势。行诚生物工艺开发和GMP生产服务的全流程可按需定制，可提供质粒、mRNA\腺相关病毒、慢病毒的生产以及分析方法和检测、质量体系、IP和商业秘密管理体系要求等全方位的服务。

▲李军辉 | 行诚生物 科学技术生产副总裁

分享要点：IIT （investigator-initiated clinical trial）是由研究者发起、在医疗卫生机构开展的、一个或一系列临床研究。以个体或群体（包括医疗健康信息）为研究对象，不以药品医疗器械（含体外诊断试剂）等产品注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等。其责任人、主体为研究者或学术机构；与制药企业发起的临床研究的区别是主导角色与申办人职责；研究范围为制药企业申办的研究（IST）未涉及的领域，多为罕见病研究、诊断或治疗手段比较、上市药物新用途等。随着监管制度的完善及学者临床研究水平的提升，2012年至2021年间我国在美国clinical trials网站注册的临床研究逐年增加。10年来，IIT从520项增加到1673项，占比波动于59.1%-75.3%。赛赋医药可以为创新药企提供新药筛选，非临床的药效药袋独立的评价、注册咨询，以及临床一站式服务，同时通过了 NMPA 的GLP 全项认证。

▲刘静 | 赛赋医药 安评中心（京南）副总经理

分享要点：目前 CGT 治疗大部分处于早期，70% 以上的 CGT 管线在临床前阶段，进入临床后期或申报阶段项目较少。CGT 领域整体处于萌芽阶段，后续管线动力充沛。从融资情况看，基于AAV递送载体领域受到更多关注。常用的四种病毒载体各有优缺点，适用于不同场景。AAV和LV分别是基因和细胞治疗的新一代载体，相比前代的ADV和RV具有免疫原性弱、能够穿透核膜的优势。LV有更强的嗜性，能够感染非分裂细胞，同时在安全性上较RV更安全；AAV的宿主范围极为广泛，长时程基因表达，治疗效果持久，同时其免疫原性极低，肝毒性低，但包装容量小、感染到表达的时间比较长。翌圣生物兼备核心技术自主研发和规模化生产能力，核心产品数量达数千种，覆盖分子克隆、qPCR、NGS、体外转录、抗体、蛋白纯化及分析、细胞培养、转染及分析、报告基因检测等多种系列，广泛应用于生命科学研究、诊断检测和生物医药等领域。

▲滕以刚 | 翌圣生物 研发科学家

在最后的全场开放麦讨论环节，鼎新基因CEO刘新星、环码生物COO汤辰翔、跃赛生物COO陈丽娟、安杰世泽律师事务所合伙人顾龙，以及主持人商务和市场副总裁，中国药企管理协会MAH专委会副主任委员刘肖博士就《通过CMC协同助力创新企业实现稳健、快速、节省地从IIT/IND到BLA》这一话题展开分享。

谈及CMC相关问题，鼎新基因刘新星总认为，“考虑CMC一定是越早越好，过去3-5年CDMO的发展、甚至是踩过的坑，都是加分项，也有助于解决CMC的问题。任何新项目的开拓与新的合作都要围绕最后的价值进行，在这个前提之下去考虑产品的核心需求，据此来寻求进一步的合作”。环码生物汤辰翔总表示，“对于环状RNA来说，CDMO还很新，能提供服务的公司很少，这和其他任何一个刚兴起的行业一样，是一个共有的挑战。回到自身来看，环码生物最特殊的点是成环，工艺是核心竞争力，在自建过程中想把CMC做好是内驱力的使然，并且会持续优化工艺与平台技术”。

谈及对国产供应商的发展建议，跃赛生物陈丽娟总表示，供应链企业可以尝试跳出现有的“借用demo，短期收回”的商务运营模式，因为这样不利于研发企业长期且快速的工艺开发，特别是对于iPS这样新的疗法。期盼未来能有国产替代企业共同开发研发级别的工艺必需品，创新合作模式，早日使用国产替代产品并节省成本，达到双赢效果。同时安杰世泽顾龙律师从法律的角度为 Biotech 企业的长久发展提出建议，首先，国内 Biotech 公司的 license out 的预期与国外现有的估值模型不太一致，需要前期做更多的价值匹配；其次，可以采用技术平台的委托研发或者合作研发的方式，大家共担风险，分摊成本；最后，两个企业想达成合作，双方要有较强且互补的技术或资源优势，另外十分重要的一点是基于完善的法律规定下的信任。

除此之外，作为主持人的行诚生物刘肖博士在谈及药物递送的合作时，提出要从目标的角度去考量，企业的目的是成药，递送问题要解决，首先要安全性达到的情况下；其次要考虑有效性，因为有效性是药物的本质；在保证安全有效的情况下再考虑可及性，这里不仅是钱的可及，还有技术的可及。对于与国内、外供应商的合作偏好，建议要以终为始，供应链的安全稳定是保证药物的安全和可行，不能在生产一半后，出现产品无法继续供应的情况，特别是在申报期间，这对国产替代企业是个很大的考验。

▲Panel 环节（从右至左依次为）：刘肖、刘新星、汤辰翔、陈丽娟、顾龙

▲嘉宾合影

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来源：动脉新医药微信号